Storia della TTP e sviluppi terapeutici

Nel 1924 il patologo Eli Moschcowitz descrisse il caso di una ragazza di 16 anni che aveva sviluppato improvvisamente debolezza degli arti, dolore al movimento dei polsi e dei gomiti, pallore e febbre e alcune piccole macchioline di colore rosso bruno (petecchie) sulla pelle di un braccio1. Si trattava del primo caso descritto di porpora trombotica trombocitopenica (TTP). Iniziava così la ricerca per comprendere questa nuova malattia e individuare possibili terapie ( Figura 1 ). Bisogna aspettare però fino al 1977 per arrivare al primo trattamento per la TTP rappresentato da infusione di plasma. Qualche anno più tardi, nel 1982, venivano individuati nel sangue di un paziente degli aggregati inusualmente grandi di fattore di von Willebrand. Nove anni dopo veniva introdotta una nuova strategia terapeutica per la TTP basata sullo scambio plasmatico (Plasma EXchange o PEX) e sull’uso di cortisonici. Tra il 1997 e il 1998 è stato riscontrato in soggetti con TTP un deficit di proteasi (le proteasi sono enzimi che scindono le proteine) e nel 2001 è stato individuato l’enzima ADAMTS13. Da quell’anno in poi si è dato il via allo sviluppo di nuove terapie.2

 

Tappe fondamentali nella storia della TTP
 

Figura 1. Sviluppi nelle terapie per la TTP (modificato da Masias C et al 2018)

 
 

Figura 1. Sviluppi nelle terapie per la TTP (modificato da Masias C et al 2018)

 

TTP acquisita (aTTP)

Il trattamento tradizionale dell’aTTP si basa sul cosiddetto scambio plasmatico (Plasma EXchange, PEX) e sull’impiego di farmaci immunosoppressori.3,4 La terapia con scambio plasmatico che è di fatto una sorta di ‘filtraggio’ del sangue ha l’obiettivo di rimuovere gli anticorpi che bloccano l’enzima ADAMTS13, di fornire al paziente ADAMTS13 funzionante e di rimuovere VWF di grandi dimensioni che in quanto non degradato dall’enzima, favorisce la formazione di trombi.3 Il trattamento con scambio plasmatico solitamente viene ripetuto giornalmente fino a normalizzazione della conta piastrinica.

Il trattamento con immunosoppressori mira ad interrompere la produzione di nuovi anticorpi contro l’ADAMTS13 da parte del sistema immunitario. 

Oggi la ricerca farmacologica ha permesso di mettere a punto una terapia innovativa che permette di inibire l’interazione tra il fattore di von Willebrand e le piastrine2.

Monitoraggio e trattamento di follow-up

Una volta che il paziente ha superato un episodio acuto di TTP, deve essere monitorato con attenzione al fine di prevenire le recidive. Il monitoraggio consiste nell’esecuzione di esami periodici per controllare la conta piastrinica ed i livelli di attività di ADAMTS13.3 Durante un episodio di TTP, i livelli di attività di ADAMTS13 dei pazienti sono molto inferiori al normale mentre, dopo il trattamento iniziale, nella maggior parte dei pazienti l’attività di ADAMTS13 ritorna a livelli non critici, pur nel contesto di una grande variabilità4. Durante il periodo di follow-up, qualora i livelli di attività di ADAMTS13 risultassero bassi o nel caso in cui si evidenzi la presenza di anticorpi anti-ADAMTS13, il paziente diventa a rischio di un altro evento acuto.5 In questo caso, potrebbe essere necessario riprendere il trattamento o somministrare una terapia immunosoppressiva profilattica che eviti il manifestarsi dei sintomi6. Tale pratica è tuttora oggetto di dibattito.

TTP congenita (cTTP)

Il trattamento principale per i pazienti affetti da TTP congenita è l’infusione di plasma (plasma fresco congelato) da donatore.7 L’obiettivo del trattamento è semplice: fornire al paziente l’enzima ADAMTS13 funzionante presente nel plasma infuso.7 Poiché i pazienti affetti da TTP ereditaria non presentano anticorpi contro ADAMTS13, non hanno bisogno di essere sottoposti ad altre terapie.7

Follow-up e trattamento continuativo

La TTP ereditaria è una patologia che dura tutta la vita e può rendersi necessario sottoporre i pazienti a monitoraggio e a trattamento continui, a seconda della gravità della loro patologia.8 I pazienti con le forme più gravi possono necessitare di un trattamento costante, consistente in infusioni regolari di plasma fresco congelato, per mantenere la conta piastrinica normale ed evitare recidive9. La frequenza delle infusioni varia da paziente a paziente ma si effettua di solito ad intervalli di alcune settimane.3

Il trattamento della TTP differisce in base al tipo di TTP

Concetti chiave

Per la forma acquisita di TTP (aTTP) si ricorre tradizionalmente a terapia con scambio plasmatico (PEX) e a farmaci immunosoppressori; oggi è stata messa a punto una nuova terapia che blocca gli anticorpi contro ADAMST13

Nella TTP ereditaria, il trattamento consiste in trasfusioni di plasma che ripristinano i livelli plasmatici dell’enzima ADAMTS13

Tutti i pazienti affetti da TTP dovrebbero essere sottoposti a regolare follow-up e monitoraggio

Bibliografia

1.

Sadlet JE Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008 Jul 1; 112(1): 11–18.

2.

Masias C et al. Novel therapies in thrombotic thrombocytopenic purpura. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2:19–26.

3.

Joly B, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836–46.

4.

Kremer Hovinga JA, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17020.

5.

Kremer-Hovinga JA et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2010;115:1500-1511.

6.

Coppo P et al. Current management and therapeutical perspectives in thrombotic thrombocytopenic purpura. Presse Med. 2012;41:e163–76.

7.

Knobi P. Thrombotic thrombocytopenic purpura. memo (2018) 11:220–226.

8.

Kremer Hovinga J et al. Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2019;381:1653-62.

9.

Scully M, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol. 2012;158(3):323–35.

MAT-IT-2001345